摘要
随着细胞毒药物和分子靶点药物的发展，晚期结直肠癌患者姑息化疗的有效率以及生存期取得了瞩目的成效，中位生存期可超过2年。不可切除的结直肠癌肝转移患者的治疗也有了新的进展。本文综述了近年来晚期结直肠癌姑息化疗的进展。

结直肠癌发病率约占所有肿瘤的10-15%，占西方国家癌症死亡的第二位, 在我国居第五位。据上海的统计[ 1] 结直肠癌发病率每年递增4.2%。在整个疾病进程中大约有一半患者出现转移，姑息性化疗与最佳支持治疗相比，在延长生存期和提高生活质量方面均显示出优势[2]。20世纪90年代以前对晚期结直肠癌有效的化疗药物局限于抗代谢类的氟脲嘧啶，其中位生存期在10-14月左右[3-4]。近10年来新的细胞毒药物以及生物靶点药物的发展显著的改善了晚期结直肠癌患者的生存。本文就晚期结直肠癌姑息化疗的发展状况进行分析和讨论。

1. 单药化疗和联合化疗

氟嘧啶类药物5-氟脲嘧啶（5-Fu）作为一有效的化疗药物治疗进展期结直肠癌已有超过40年的历史。1989年Poon 等[5-6]报道5Fu/LV方案（ Mayo方案）较5Fu单药或5Fu/MTX 在反应率和生存期方面有优势，P 0.01。在此基础上，Mayo方案成为北美地区晚期结直肠癌姑息化疗的标准方案。1997年De Gramont等[7]报道了持续滴注5Fu/LV和Mayo方案对晚期结直肠癌患者的疗效，结果显示持续滴注组在有效率和中位无进展生存期方面优于Mayo组，两组的总生存期没有差别，但前者的毒副反应明显少于Mayo组。

为提高疗效，在5Fu的给药方式、剂量强度以及联合生物调节剂等方面进行了不同的尝试，中位生存期约10-14个月[3-4]。奥沙利铂和伊立替康的出现使晚期结直肠癌患者的治疗进入一个新的时代。

奥沙利铂是第三代铂类衍生物，主要[8]通过与DNA形成复合物，阻断DNA双链的复制和转录，进而诱导细胞凋亡。体外试验表明对其他铂类（包括顺铂和卡铂）耐药的结直肠癌细胞株仍可能对奥沙利铂有效[9]。奥沙利铂130-mg/m2 每三周一次，单药的有效率在10-24%之间[10-11]，主要的毒副反应是神经毒性，表现为四肢麻木。

2000年Giachetti等[12]报道了一项III期临床试验的结果，200名患者随机接受5Fu/LV±奥沙利铂治疗，结果显示奥沙利铂组反应率和无进展生存期均较对照组高，分别为(53% vs. 16%; P .001)和(8.7 个月vs. 7.4 个月; P = .048)，但两组的中位生存期没有差别。其后De Gramont等[13]进行的III期临床研究亦表明FOLFOX4方案与5Fu/LV方案比较，中位生存期提高了1.5个月。FOLFOX方案主要的毒副反应是3-4度的中性粒细胞下降、腹泻和神经毒性。两组患者的生存质量并没有差异。

伊立替康是半合成的喜树碱衍生物，通过抑制拓扑异构酶I导致DNA双链断裂、细胞死亡[14]。II期临床试验显示伊立替康单药用于初治的结直肠癌患者的有效率可达26-32%[15-16]。Cunningham D等[18]在一项三期临床实验中证实了对5-氟脲嘧啶耐药后的结直肠癌患者使用单药伊立替康较最佳支持治疗1年生存率提高了22%（36% vs 14%）。 鉴于伊立替康对晚期结直肠癌单药有效，2000年Saltz LB[18]比较了IFL 、Mayo方案和伊立替康单药作为转移性结直肠癌一线化疗方案的疗效，结果显示联合化疗组较单药组在反应率、肿瘤进展时间和总生存期方面均有优势，中位生存时间提高了2个月（p0.05）。

综上所述，奥沙利铂或伊立替康联合5Fu/LV与5Fu/LV单药相比可提高反应率，延长生存期。NCCN指南也将FOLFOX或FOLFIRI联合方案作为晚期结直肠癌可耐受化疗患者的一线化疗方案。当然，临床中也可以考虑应用5-FU单药治疗，特别是针对老年人、有合并症及一般状况差的病人。

2.是否存在最好的联合化疗方案

氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物可组合成多种联合化疗方案，他们之间孰优孰劣，在临床上又如何进行有针对性的选择？迄今为止已经有不少临床试验尝试着回答这些问题。

Goldberg等[19-20]报道的N9741临床试验比较了IFL、FOLFOX4和IROX方案在晚期结直肠癌患者中的疗效，FOLFOX4组患者在反应率、中位疾病进展时间和总生存期方面均高于IFL和IROX组，然而FOLFOX4组患者在疾病进展后接受伊立替康化疗的比例高于IFL患者接受奥沙利铂作为二线化疗的比例（60% vs 24%），且FOLFOX4 中5Fu采用的是持续滴注的方式而IFL中为推注。由于这些因素的不平衡我们并不能从该试验中得出含奥沙利铂的方案优于含伊立替康的方案的结论。该试验在2001年4月被终止，主要是因为IFL组的早期死亡率（开始治疗后60天内的死亡率）达到4.5%，高于另外两组的1.8%。