6月1日下午，2014年ASCO年会现场，结直肠癌领域唯一入围的全体大会报告研究――CALGB80405，由其主要研究者、美国加州大学洛杉矶分校弗农（Venook）教授公布了结果，可谓万众瞩目。为何这项试验这么引人关注？这得从背景说起，从去年ASCO最热的研究FIRE-3说起。

背景：mCRC一线靶向治疗选择

约10年前，一线治疗中5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（FOLFIRI）与5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）孰优孰劣曾面临同样争论，后来经过V308等头对头研究得出两方案疗效一样的结论，才平息了争论。如今又面临KRAS（RAS）野生型mCRC抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗[西妥昔单抗（Cet）、帕尼单抗]和抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗[贝伐珠单抗（Bev）]孰优孰劣的问题。2013年ASCO年会公布了欧洲牵头的FIRE-3研究，显示初始治疗选择FOLFIRI联合西妥昔单抗优于联合贝伐珠单抗。时隔一年，由美国学者牵头的CALGB80405研究终于公布结果，该结果会给转移性结直肠癌（mCRC）初始靶向选择带来哪些新启示？让我们全方位逐一解析。

研究简介及结果

研究设计

CALGB80405研究是第一项在KRAS野生型mCRC初治患者中，以OS为主要研究终点、头对头比较“化疗+Cet”与“化疗+Bev”的多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床研究，于2005年启动。来自北美的400多家中心参与了研究。研究设计为优效性，其假说是在化疗+Cet或化疗+Bev的治疗模式中，其中一组的疗效优于另一组，总生存（OS）将从22个月（对照组）提高5.5个月，到达27.5个月（试验组），在90％检验效能下达到优效性P＜0.05的风险比（HR）为0.8；统计学H0假设是化疗+Cet组疗效等于化疗+Bev组。
研究共纳入1137例KRAS12/13密码子野生型mCRC初治患者，其中578例进入化疗+Cet组，559例进入化疗+Bev组。研究中，患者选用哪种化疗方案由临床医生决定，结果73％的患者接受FOLFOX方案，27％的患者接受FOLFIRI方案，但在Cet和Bev两组间是均衡的。其主要研究终点是OS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）及化疗与靶向药物之间的交互作用等。

研究结果

本次大会报告的是第11次中期分析结果，主要生存数据显示Bev组和Cet组疗效相同：OS分别为29.0个月和29.9个月，HR=0.925（0.78~1.09），P=0.34；PFS分别为10.8个月和10.4个月，HR=1.04，P=0.55。因此，从主要生存终点来看，80405试验并未达到，两组的OS均为29个月左右，统计学上不能拒绝H0假说，没有足够证据表明其中一种治疗模式优于另一种，也即可认为化疗+Cet的疗效等于化疗+Bev。
但该研究的亚组生存数据却出人意料。FOLFOX为化疗配伍时，Bev组的OS为26.9个月，Cet组为30.1个月，Cet组延长了3.2个月，HR=0.9，P=0.09（图）；FOLFIRI为化疗配伍时，Bev组的OS为33.4个月，Cet组为28.9个月，Bev组延长了4.5个月，HR=1.2，P=0.28；目前的结果仅是针对KRAS12/13密码子野生型的患者，针对RAS的分析正在进行中，预计2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会揭晓；而该研究的其他很多结果，包括ORR、转移瘤手术切除、后续治疗细节等情况均未公布，值得拭目以待。

资讯详情：【ASCO2014】Bev与Cet一线治疗mCRC的疗效比较

研究启示

关于研究设计及信息披露的局限性

首先，CALGB80405研究的优效性设计以OS延长达5.5个月（对照组22.0个月，试验组27.5个月）以上作为达到主要终点，这对于2005年发起、2009年对研究设计进行调整的时间点来说，这样的研究设计和统计学假设似乎有些过于乐观。回顾结直肠癌化疗及靶向药物发展史，Bev联合化疗的AVF2107g研究（2004年）显示的OS差异为4.7个月，Cet联合化疗的CRYSTAL研究（2008年）显示针对KRAS野生型患者的OS差异为3.5个月（Cet联合FOLFIRI组为23.5个月），即便在研究者都未预料到的FIRE-3研究中（2013年），Cet+FOLFIRI较Bev+FOLFIRI使KRAS野生患者的OS改善也仅3.7个月。因此，CALGB80405试验当时将OS延长5.5个月设定为Cet和Bev两种靶向治疗具有优效性的统计学检验界值，在当时尚不知道KRAS、RAS故事的情况下，设计的确过于乐观，几乎就是个不可能完成的任务。

另外，研究中就患者基线水平公布的信息非常有限，仅公布了年龄、性别、原发瘤存在、姑息治疗意向及化疗配伍比例等，因此难以完全清晰判断研究中是否存在患者选择的偏倚。

最后，此次报告只知道88％左右的患者接受了二线及后续治疗，未报告更多的细节情况，难以判断后续治疗对OS的影响，所以需要期待进一步的二线治疗的详细分析。

关于靶向药物的化疗配伍问题探讨